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    JACS|李超实验室发现了一种醇类化合物与芳基卤代物之间的脱羟基偶联反应

    发布时间:2021/02/24
    醇类化合物在自然界中含量丰富、廉价易得、且通常无毒稳定,是许多合成反应的理想底物。Sp2–sp3碳碳键的构建一直是有机合成领域的核心课题之一,因此开发一种可以直接利用普通的烷基醇构建C(sp2)–C(sp3)键的方法,将具有非常重要的科学价值和应用前景。但由于烷基醇中C–O键的解离能大、不易裂解,羟基是弱的离去基团,同时醇羟基–OH中的氢非常活泼,具有一定的酸性,因此很难将醇羟基直接用做交叉偶联反应中的烷基化试剂(除了部分π-活化的苄醇和烯丙醇)。
    2021年2月23日,北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院李超课题组(www.lichaolab.com)在J. Am. Chem. Soc.杂志上在线发表题为“Electrochemically Enabled, Nickel-Catalyzed Dehydroxylative Cross-Coupling of Alcohols with Aryl Halides”的研究论文。该论文报道了以自然界中广泛存在的醇类化合物与芳基卤代物为底物,在不分隔电解池中利用金属镍的催化作用发生脱羟基偶联反应形成C(sp2)–C(sp3)键的新方法。


    李超课题组开发的这种化学合成反应可以直接利用烷基醇与芳基溴代物作为偶联前体,底物适用范围较为广泛:普通的一级、二级醇,都能应用到反应中且能达到中等以上的收率;对于π-活化的醇能达到很高的收率;对于含有各种取代基的苯基溴代物,以及在部分药物分子中常见的吡啶,吲哚,苯并呋喃,二苯并呋喃,咔唑,苯并恶唑,吲唑,苯并咪唑等芳香杂环溴代物也可适用该反应体系。同时这个反应在一定程度上兼容酯基,羰基,醚,氰基,缩酮,Boc, Ts, 以及部分游离的氨基等官能团。更重要的是该方法在一些复杂药物分子和天然产物分子中也同样适用,例如雌激素受体调节剂ospemifene,降血脂药物simvastatin,止痛药bucetin,驱虫剂icaridin,香茅醇(citronellol), 叶绿醇(phytol), 可的松(cortisone)中的羟基官能团都能通过此方法进行化学选择性的脱羟基芳基化,这为复杂药物分子和天然产物分子的后期修饰和改造提供了非常好的方法。

    深入的机理研究表明:电解质中的溴负离子首先在电解池的阳极被氧化失去两个电子生成溴单质,溴单质与三苯基膦反应生成二溴三苯基膦。接着二溴三苯基膦与底物醇发生Appel反应,生成烷基溴。此烷基溴可以被低价镍还原形成烷基自由基。同时,二价的镍盐Ⅵ在阴极被还原得到两个电子生成零价镍Ⅷ。这一还原过程不仅实现了电解池正负极的氧化还原平衡,同时还释放被阳极氧化的溴负离子,保持了电解质的电荷平衡。还原得到的零价镍物种紧接着氧化插入到芳基溴之间形成二价的镍物种Ⅹ,此二价镍物种再与烷基自由基结合生成三价的镍物种Ⅺ,最终还原消除得到目标偶联产物。

    综上,在这一研究工作中,作者开发了一种从普遍存在的烷基醇出发的脱羟基芳基化的方法。此方法巧妙地组合了阳极的Appel反应和阴极的还原偶联反应,形成配对电解。在不分隔的电解池中充分利用了阳极的氧化能力和阴极的还原能力。相对于之前的方法,此偶联反应无需提前对醇羟基进行活化,且反应的结构单元(醇和芳基溴化物)都是常见易得的化合物,同时该反应具有很好的官能团耐受性,因此具有很广泛的应用前景。
    该项目由李超实验室的2019级PTN项目博士研究生李子剑,2019级TIMBR项目博士研究生孙文轩,技术员王显旭,李路洋和2020级PTN项目博士研究生张勇共同完成。李超博士为本文的通讯作者。该研究受北京市科委生命科学前沿创新培育项目、清华大学以及科技部资助,在北京生命科学研究所完成。


    论文链接:
    https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c13093






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